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    胡薇薇課題組J Exp Med發文揭示新生兒缺氧缺血性腦白質損傷的藥物干預新靶標

    來源 :基礎醫學系    發布時間 :2020-09-30    瀏覽次數 :254

    929日國際知名醫學學術期刊《實驗醫學雜志》(Journal of Experimental Medicine)在線發表了浙江大學基礎醫學院/附屬二院胡薇薇教授課題組(陳忠教授團隊)的最新研究成果。他們在研究中首次揭示了組胺H2受體可以抑制新生兒缺血缺氧腦白質損傷中少突膠質細胞分化,通過拮抗組胺H2受體能夠減輕腦白質損傷,改善認知和運動功能。該研究為組胺H2受體拮抗劑用于新生兒缺氧缺血性腦病的治療提供重要的實驗依據。

    新生兒缺氧缺血性腦。HIE)是由于圍產期宮內缺氧缺血等原因造成的胎兒腦部不可逆的病變,其患病率為0.1-0.8%。缺氧缺血會導致新生兒腦白質受損,特別是在早產兒中,由于其白質發育的關鍵時期發生缺氧缺血,白質區域的少突膠質細胞構成的髓鞘形成受阻,這將影響皮質和皮質下之間的信號傳遞,導致患兒出現學習記憶能力下降、運動功能障礙。因此課題組提出設想,是否可以通過促進少突膠質前體細胞分化形成新的少突膠質細胞包裹軸突,減輕白質損傷,從而改善神經功能。然而,目前尚缺乏促進少突膠質細胞分化的安全有效藥物干預靶標。

    課題組長期致力于組胺受體在中樞神經系統疾病中的細胞特異性功能研究。在該研究中,通過病毒介導的蛋白干擾或過表達等手段研究發現,組胺H2 受體在氧糖剝奪后能夠抑制原代培養的少突膠質細胞的分化成熟。利用Cre-loxp技術選擇性敲除少突膠質細胞上H2受體發現,缺失H2受體能夠促進缺氧缺血后少突膠質細胞的分化,并促進髓鞘再生,從而改善神經功能。為了進一步探索少突膠質細胞上的組胺 H2 受體在HIE后抑制其分化的作用機制,課題組利用串聯親和純化結合蛋白質譜技術發現,Wnt/β-catenin通路相關蛋白Axin2在缺血后與H2受體蛋白相互結合,參與調控少突膠質細胞的分化;诖,課題組采用臨床上已經用于治療新生兒胃酸反流的組胺H2受體拮抗劑,研究發現組胺H2受體拮抗劑可以促進新生小鼠缺氧缺血引起的腦白質損傷的恢復,并改善運動和認知功能。更有意義的是,考慮到新生兒用藥的特殊性以及臨床上對HIE的診斷存在一定的滯后性,課題研究發現,即使推遲或縮短給藥時間,也能有效減輕HIE小鼠的腦白質損傷。

    上述研究結果進一步揭示新生兒HIE中白質損傷的病理機制,并為HIE的治療提供非常具有臨床應用價值的精準藥物干預靶點。鑒于組胺 H2 受體拮抗劑已在早產兒和足月兒中的應用情況,該研究為其臨床用于新生兒HIE的治療提供非常重要的理論依據。J Exp Med也為本文撰寫了通訊稿,強調了本研究的科學意義。

    本課題受到國家自然科學基金優秀青年基金項目和面上項目,浙江省自然科學基金杰青項目和省萬人計劃的資助。本文第一作者為蔣磊講師與程立博士,通訊作者為陳忠教授團隊的胡薇薇教授。感謝段樹民院士對本工作的支持。

    原文鏈接:https://rupress.org/jem/article/218/1/e20191365/152128/Histamine-H2-receptor-negatively-regulates

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