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    谷巖和王朗課題組Science發文揭示記憶遺忘的機制

    來源 :基礎醫學系    發布時間 :2020-02-07    瀏覽次數 :1998

    記憶是大腦最重要的功能之一,神經科學家對記憶的研究已經有上百年的歷史,并且在神經環路、神經元、突觸、分子等多個層面深入研究了記憶的機制。在我們的生活中,每時每刻都有新的記憶發生,但是我們的很多記憶信息都會逐漸被遺忘。那么遺忘是怎樣發生的呢?100多年前,艾賓豪斯開啟了對遺忘的研究,發現遺忘是隨著時間逐漸發生的。但是遺忘的機制到目前為止還沒有得到深入的研究。

    浙江大學基礎醫學院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發現,用于免疫的小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘,進一步發現補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘,并且依賴于記憶印跡細胞的活動。這項研究于27日在國際頂級期刊《科學》在線發表。

    在這項工作中,研究人員首先在小鼠上建立了記憶遺忘的行為學模型。在這個模型中,我們在訓練箱里給小鼠一個電擊刺激,當小鼠再次進入這個訓練箱里時,小鼠因為回憶起電擊刺激而表現出freezing,也就是靜止不動的行為,這是小鼠的一種恐懼行為模式。當訓練和測試之間的時間延長時,小鼠的freezing會減少,表明小鼠的記憶隨時間的推移而發生了遺忘。

    海馬是記憶形成和存儲的一個重要腦區。在這里,記憶信息被編碼于一些神經元中,即記憶印跡細胞(engram cells)。這些神經元的重新激活對于相關記憶信息的提取是必要的。研究人員發現,遺忘的同時伴隨著印跡細胞重新激活率的下降。

    那么什么導致了印跡細胞的重新激活率的下降呢?研究人員注意到了大腦中的另一種細胞,小膠質細胞。小膠質細胞是腦內的免疫細胞,越來越多的研究表明,小膠質細胞不僅參與神經系統的免疫調控,而且對于神經系統發育、神經元活動以及突觸可塑性都有重要的調控作用。當研究人員特異性地清除了腦內的小膠質細胞時,遺忘被抑制了,同時印跡細胞的重新激活率也不再出現下降。這些表明小膠質細胞參與了記憶的遺忘。

    海馬中的印跡細胞之間的突觸連接被認為是記憶存儲的基質。以前的研究表明,突觸的弱化或缺失會導致遺忘。通過高分辨率成像,研究人員發現海馬的小膠質細胞中,存在著神經元突觸的成分,并且與小膠質細胞中的溶酶體共定位,表明成年海馬中的小膠質細胞仍然具有吞噬突觸結構的能力。當用米諾環素(minocycline)抑制小膠質細胞的吞噬作用時,遺忘被顯著阻斷。

    與此同時,通過高分辨率成像,研究人員發現印跡細胞的一些樹突棘上出現補體信號通路分子C1q的共定位,并且C1q與突觸成分一起存在于小膠質細胞溶酶體中,提示補體途徑可能介導了小膠質細胞對印跡細胞突觸的清除。CD55是一種補體信號通路的抑制分子。因此,研究人員在不影響小膠質細胞的情況下,利用AAVCD55特異性地引入到印跡細胞中來抑制補體通路,并且發現CD55的表達可以抑制遺忘,以及伴隨的印跡細胞激活率的下降。

    我們平時會有這樣的生活經驗,學習了新的知識需要不斷的復習才不會忘記,但是這是為什么呢?研究人員利用藥理遺傳學的方法特異性地對印跡細胞的興奮性活動進行了抑制,發現小膠質細胞對遺忘的調節依賴于記憶印跡細胞的活動,這表明不活躍的突觸更加容易被小膠質細胞清除。因此,越不活躍的記憶信息越容易被遺忘。

    此外,海馬的齒狀回可以不斷產生新生的神經元,稱為神經發生(neurogenesis)。根據報道,神經發生會導致海馬神經回路中大量突觸的變化,從而導致舊的記憶的遺忘。研究人員同時操縱了海馬神經發生和小膠質細胞,發現小膠質細胞介導的突觸清除既參與了神經發生引起的遺忘,也參與了和神經發生無關的記憶遺忘。

    這項研究不僅證明了小膠質細胞在健康成年大腦中保留吞噬清除突觸的能力,而且首次在概念上提出了小膠質細胞通過清除突觸而引起記憶遺忘的觀點。進一步的研究發現補體信號通路參與了小膠質細胞介導的遺忘,并且依賴于記憶印跡細胞的活動。另外這項研究也提供了證據表明小膠質細胞不僅參與神經發生引起的遺忘,而且參與了和神經發生無關的記憶遺忘,因此小膠質細胞介導的突觸吞噬作用可能是大腦中介導遺忘的一種更為普遍的機制。

    這項工作是浙江大學基礎醫學院的谷巖實驗室和醫學院系統神經與認知科學研究所的王朗實驗室共同完成,谷巖和王朗是本文的共同通訊作者;浙江大學基礎醫學院的博士生王超和岳惠敏是本文的共同第一作者;本工作得到了浙大醫學院的王良、王曉東、孫秉貴、史鵬等研究組的大力幫助和支持;本研究得到科技部國家重點研發計劃、浙江省自然科學基金的資助。

    原文鏈接:https://science.sciencemag.org/content/367/6478/688

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