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    郭江濤團隊Science發表長文揭示鉀-氯共轉運蛋白的電鏡結構

    來源 : 0009232     發布時間 :2019-10-27    瀏覽次數 :1662

    美國東部時間2019年10月24日,浙江大學基礎醫學院郭江濤課題組在Science雜志上發表題為“Cryo-EM Structures of the Human Cation-Chloride Cotransporter KCC1”的研究論文,解析了人源鉀-氯共轉運蛋白KCC1 2.9Å的高分辨冷凍電鏡結構,揭示了KCC1共轉運鉀離子和氯離子的分子機理,為相關疾病治療和藥物設計提供了新的視角。

    陽離子-氯離子共轉運蛋白利用細胞膜內外側的陽離子電化學梯度將陽離子和氯離子同時從細胞膜一側轉運至另一側。根據轉運離子種類的不同,陽離子-氯離子共轉運蛋白可以分為三類,分別為鈉-鉀-氯共轉運蛋白、鈉-氯共轉運蛋白和鉀-氯共轉運蛋白。KCC利用細胞膜內外兩側的鉀離子濃度梯度將細胞內的鉀離子和氯離子共轉運至細胞外。KCC不但可以調節細胞體積、承擔腎小管的重吸收作用,而且調控神經元細胞內部氯離子濃度和神經元的興奮性,是臨床上治療癲癇等疾病的藥物靶點。

    研究人員通過單顆粒冷凍電鏡技術解析了三個人源KCC1的原子分辨率結構。KCC1的跨膜區與胞外區結構域參與二聚體的形成。通過分析不同條件下的2.9 ~ 3.5Å的高分辨結構,研究人員在KCC1結構中鑒定出一個鉀離子和兩個氯離子的結合位點。結合離子轉運實驗、分子動力學模擬、結構比較等方法,闡明了KCC1以1:1的比例同向轉運鉀離子和氯離子的機理。最后,基于該項工作,研究人員提出了一個KCC1共轉運鉀離子和氯離子的模型。該研究為臨床上治療癲癇等相關疾病提供結構信息,對相關新型藥物的研發具有重要意義。


    人源KCC1的結構。(A)KCC1的二聚體結構;(B)KCC1的鉀離子與氯離子結合位點。

    該研究工作主要由浙江大學基礎醫學院生物物理學系郭江濤團隊、德克薩斯大學西南醫學中心白曉辰團隊、天津大學葉升團隊、范德堡大學Eric Delpire團隊以及浙江大學物理學院李敬源團隊合作完成;劉斯、常圣海、韓斌銘為共同第一作者。該工作得到了浙江大學基礎醫學院楊巍教授、冷凍電鏡中心主任張興教授的幫助。




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